Низкорениновая форма артериальной гипертонии

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему: Исследование генетической предрасположенности к низкорениновым формам артериальной гипертонии, протекающей с гиперальдостеронизмом, в сопоставлении с особенностями клинического течения заболевания

Оглавление диссертации Самедова, Хана Фаик кызы :: 2009 :: Москва

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Клинико-морфологические варианты низкорениновых форм артериальной гипертонией

1.1 Низкорениновый гиперальдостеронизм у больных артериальной гипертонией.

1.1.1 первичный гиперальдостеронизм (алъдостерома коры надпочечников).

1.1.2 идиопатический гиперальдостеронизм (диффузная двусторонняя гиперплазия коры надпочечников).

1.2 Низкорениновая эссенциальная артериальная гипертония.

2. Исследование вклада генетических факторов в развитие низкорениновых форм артериальной гипертонии.

2.1 Моногенные формы низкоренинового гиперальдостеронизма

2.1.1 семейный гиперальдостеронизм 1-го типа.

2.1.2 семейный гиперальдостеронизм 2-го типа.

2.2 Анализ генетической предрасположенности к полигенным формам низкорениновой артериальной гипертонии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы и надпочечников.

2.2.1.1. Исследование концентрации альдостерона и активности ренина в плазме крови.

2.2.1.2. Методика проведения суточного мониторирования АД.

2.2.1.3. Методы исследования cepdifa.

2.2.1.4. Методы визуализаг^ии надпочечников.

2.2.2. Методы выделения ДНК и геномного типирования.

2.2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Формирование групп и клиническая характеристика больных с различным функциональным состоянием РА АС.

3.2.1 Сравнительная клиническая характеристика больных в группах с низкорениноеым гиперальдостеронизмом и низкорениноеой гипертонической болезнью.

3.2.2 Сравнительная клиническая характеристика больных в группах с первичным гиперальдостеронизмом, идиопатическим гиперальдостеронизмом и низкорениноеой гипертонической болезнью.

3.3. Генетический анализ больных АГ с гиперальдостеронизмом на присутствие химерного гена CYP11B2/CYP1 IB 1.

3.4. Выбор генов для анализа ассоциации с различными формами низкорениновой АГ.

3.5. Анализ частоты аллелей, частоты носительства генотипов и аллелей полиморфных участков генов РААС и гаплотипов гена REN у больных с различными формами низкорениновой АГ.

3.6. Комплексный анализ генетической предрасположенности к различным формам низкорениновой АГ с использованием алгоритма APSampler.

3.7. Анализ связи носительства аллелей, генотипов и их сочетаний с некоторыми клиническими показателями у больных с различными формами низкорениновой

Введение диссертации по теме «Кардиология», Самедова, Хана Фаик кызы, автореферат

Низкорениновая форма артериальной гипертонии (АГ) составляет 20-25% среди всех форм АГ; она может быть этиологически связана с опухолевыми и неопухолевыми изменениями в коре надпочечников и протекать с сопутствующим синдромом гиперальдостеронизма. Различные формы гиперальдостеронизма, отличаясь гисто-морфологическими изменениями в коре надпочечников, могут иметь сходные клинические проявления, что затрудняет проведение дифференциального диагноза и выбор адекватного подхода к лечению. В основе диагностики различных форм низкорениновой АГ лежит анализ функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Низкорениновый ГПА может развиваться как на фоне альдостеромы коры надпочечников, так и при других клинико-морфологических вариантах -идиопатическом ГПА (на фоне гиперплазии коры надпочечников) и ГПА, корригируемом глюкокортикоидами (семейный ГПА 1-го типа — моногенное заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу и определяется присутствием химерного гена).

Цель исследования: изучение роли генов, кодирующих компоненты РААС, как возможных факторов генетической предрасположенности к низкорениновому гиперальдостеронизму, в сопоставлении с клиническими проявлениями заболевания.

1. проанализировать особенности клинических проявлений низкорениновых форм АГ и сформировать две группы больных АГ с опухолевыми (альдостерома коры надпочечников) и неопухолевыми (гиперплазия коры надпочечников) формами гиперальдостеронизма и группу сравнения, включающую больных с низкорениновой формой гипертонической болезни с нормальным уровнем альдостерона.

2. провести скрининг больных артериальной гипертонией с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма на наличие химерного гена 11 Р-гидроксилазы/альдостеронсинтазы

CYP11B1/CYP11B2) с целью выявления больных с семейным гиперальдостеронизмом 1-го типа;

3. изучить аллельный полиморфизм генов РААС: альдостеронсинтазы (CYP11B2), ренина (REN), ангиотензиногена (AGT), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), рецептора ангиотензина-П типа 1

AT2R1) и химазы (СМА) у больных с различными формами гиперальдостеронизма и исследовать ассоциацию аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков с развитием отдельных форм низкоренинового гиперальдотеронизма в сравнении с группой больных низкорениновой гипертонической болезнью.

4. сопоставить носительство аллелей генов альдостеронсинтазы, ренина, ангиотензиногена, ангиотензин-превращающего фермента, рецептора ангиотензина-П типа 1 и химазы у больных с низкорениновыми формами АГ с фактором отягощенной наследственности по АГ, функциональным состоянием РААС и клиническими проявлениями заболевания;

5. сопоставить носительство аллелей гена ренина (REN) у больных с низкорениновыми формами АГ с различным типом реакции РААС на диагностический нагрузочный тест (4-х часовую ходьбу).

Впервые проведен анализ аллельного полиморфизма отдельных генов-кандидатов, кодирующих компоненты РААС (CYP11B2, REN, AGT, АСЕ, AT2R1 и СМА), у больных различными формами ГПА в сопоставлении с больными низкорениновой гипертонической болезнью (группа сравнения) для выявления их возможной роли в формировании генетической предрасположенности к первичному и идиопатическому ГПА.

В проводимых ранее исследованиях по генетической предрасположенности к низкорениновым формам ГПА не исследовали возможного участия сочетания нескольких генов, кодирующих компоненты РААС. В нашем исследовании впервые с использованием программного обеспечения APSampler проведен комплексный анализ связи носительства аллелей, генотипов и сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов РААС (CYP11B2, REN, AGT, АСЕ, AT2R1 и СМА) с развитием низкоренинового ГПА. Несмотря на сравнительно небольшие группы больных, данный анализ позволил выявить предрасполагающие к развитию отдельных форм низкоренинового ГПА сочетания из 2-3 аллелей или генотипов всех исследованных генов РААС, за исключением AGT, а также выявить сочетание, отрицательно ассоциированное с развитием первичного ГПА, т.е. протективное.

Сопоставление данных генетического исследования с особенностями клинических проявлений низкорениновых форм АГ впервые позволило проанализировать связь носительства не только отдельных аллелей и генотипов, но и выявленных сочетаний аллелей и/или генотипов, определяющих генетическую предрасположенность к исследуемым формам низкорениновой АГ, с уровнем АД и показателями, характеризующими функциональное состояние РААС.

Носительство выявленных сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов, кодирующих компоненты РААС, а именно (-344Т) CYP11B2 + (-5312Т) REN, (-5434Т/Т) REN+ (-1903А) СМА и (-5434Т/Т) REN + (-1166А) AT2R1, может рассматриваться как один из факторов риска развития низкоренинового ГПА в целом. Носительство сочетания (-344Т) CYP11B2 + Bgll G REN +1 АСЕ связано с первичным, а (-5312Т) REN + D АСЕ с идиопатическим ГПА; их можно рассматривать как дифференцирующие признаки при разграничении исследованных форм ГПА.

Выявлено сочетание (-5434С) REN + Bgll А/А REN, отрицательно ассоциированное с развитием первичного ГПА, т.е. связанное с протективным эффектом.

http://medical-diss.com/medicina/issledovanie-geneticheskoy-predraspolozhennosti-k-nizkoreninovym-formam-arterialnoy-gipertonii-protekayuschey-s-giperaldo

Данные о низкорениновой гипертензии

Данные об эффективности лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом и местом приложения действия, свидетельствуют о том, что при этой форме гипертензии ренин-ангиотензиновая система, по-видимому, не играет существенной роли, тогда как центральное положение в патогенезе этой формы гипертензии занимают нарушения водно-натриевого баланса и увеличение объема внеклеточной жидкости.

Не случайно, эту низкорениновую форму принято называть «объемзависимой» или «объемчувствительной» формой артериальной гипертензии.

При низкорениновой гипертензии в противоположность высоко- и среднерениновой формам нередко выявляются нарушения во взаимоотношениях между ренин-ангиотензиновой системой и альдостероном, более того, среди случаев низкорениновой гипертензии имеются неоднородные группы больных с разнообразными вариантами в отношении активности ренина и секреции альдостерона с учетом показателей натриевого баланса и количества потребляемого хлорида натрия.

Применительно к случаям гипертонической болезни с низкой активностью ренина плазмы крови следует иметь в виду наблюдения, согласно которым у больных гипертонической болезнью в стандартных условиях потребления и экскреции натрия с исключением гипотензивного лечения активность ренина снижается с увеличением возраста и длительности заболевания.

Имеющиеся в этом направлении данные, однако, противоречивы. Возможно, это объясняется тем, что возраст больных и продолжительность заболевания часто следуют параллельно друг другу, и влияние каждого из них нелегко элиминировать.

Тем не менее при обследовании здоровых лиц разного возраста не установлено существенных различий в показателях активности ренина в плазме разных возрастных групп. Это обстоятельство позволяет допустить, что фактором, определяющим более низкую активность ренина в плазме крови больных, является длительность заболевания.

По-видимому, развивающийся по мере прогрессирования гипертонической болезни артериолонефросклероз, сопровождающийся нарушением выделительной функции почек (натрия и калия, в частности) и образования ренина в почках, может быть причиной большой частоты субнормальной активности ренина в плазме крови при поздних стадиях заболевания.

Приведенные данные послужили основанием для предположения, что низкорениновая форма болезни может быть стадией заболевания.

«Превентивная кардиология»,
под редакцией Г.И.Косицкого

http://www.serdechno.ru/preventivnaya_kardiologiya/gipertonicheskaya_bolezn/7485.html

Низкорениновая форма гипертонии что это

Данные об эффективности лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом и местом приложения действия, свидетельствуют о том, что при этой форме гипертензии ренин-ангиотензиновая система, по-видимому, не играет существенной роли, тогда как центральное положение в патогенезе этой формы гипертензии занимают нарушения водно-натриевого баланса и увеличение объема внеклеточной жидкости.

Не случайно, эту низкорениновую форму принято называть «объемзависимой» или «объемчувствительной» формой артериальной гипертензии.

При низкорениновой гипертензии в противоположность высоко- и среднерениновой формам нередко выявляются нарушения во взаимоотношениях между ренин-ангиотензиновой системой и альдостероном, более того, среди случаев низкорениновой гипертензии имеются неоднородные группы больных с разнообразными вариантами в отношении активности ренина и секреции альдостерона с учетом показателей натриевого баланса и количества потребляемого хлорида натрия.

Применительно к случаям гипертонической болезни с низкой активностью ренина плазмы крови следует иметь в виду наблюдения, согласно которым у больных гипертонической болезнью в стандартных условиях потребления и экскреции натрия с исключением гипотензивного лечения активность ренина снижается с увеличением возраста и длительности заболевания.

Имеющиеся в этом направлении данные, однако, противоречивы. Возможно, это объясняется тем, что возраст больных и продолжительность заболевания часто следуют параллельно друг другу, и влияние каждого из них нелегко элиминировать.

Тем не менее при обследовании здоровых лиц разного возраста не установлено существенных различий в показателях активности ренина в плазме разных возрастных групп. Это обстоятельство позволяет допустить, что фактором, определяющим более низкую активность ренина в плазме крови больных, является длительность заболевания.

По-видимому, развивающийся по мере прогрессирования гипертонической болезни артериолонефросклероз, сопровождающийся нарушением выделительной функции почек (натрия и калия, в частности) и образования ренина в почках, может быть причиной большой частоты субнормальной активности ренина в плазме крови при поздних стадиях заболевания.

Приведенные данные послужили основанием для предположения, что низкорениновая форма болезни может быть стадией заболевания.

«Превентивная кардиология»,
под редакцией Г.И.Косицкого

Норморениновая (ренинстимулируемая) гипертензия обнаруживается у 50-55 % больных. По выраженности сдвигов, патогенетических и клинических, она занимает промежуточное положение. Термин «норморениновая форма» носит отвлеченный характер и лишен физиологической основы, поскольку в целом деятельность РААС избыточна по отношению к повышенному АД и измененному внутрисосудистому объему. В связи с этим более логично применять термин «среднерениновая гипертензия» (J. Н. Laraght, J. Е. Sealay, 1980).

Гипорениновая (рениннестимулируемая) гипертензия отмечается у 25-30 % больных. В механизмах ее развития подавление АРП рассматривается как вторичный феномен по отношению к длительному воздействию повышенного АД, измененному натриевому балансу организма. Обычно эта форма наблюдается у больных старших возрастов, длительно болеющих гипертонической болезнью. По мнению J. Swales (1975), в ее основе лежат нефросклероз и нарушение регуляции секреции ренина в результате артериосклероза почечных сосудов. Считается, что в прогностическом отношении (частота развития инфаркта миокарда, цереброваскулярных осложнений) эта форма более благоприятна, чем гиперрениновая.

Существует и противоположная точка зрения: низкорениновая гипертензия характерна для далеко зашедших стадий гипертонической болезни и является признаком органных поражений.
Крайне важное значение имеет гемодинамическая характеристика артериальной гипертензии. Этому вопросу придавали большое значение еще Н. Н. Савицкий (1936, 1963), К. Vezler, О. Boger, (1939), В. Steinmann (1942). Большой вклад в исследование гемодинамических механизмов развития артериальной гипертензии, его клинического течения внесли работы Я. Брод и соавторов (1962), Z. Feifar, М. Feifarova (1961). И в настоящее время этот вопрос остается одним из центральных в изучении патогенеза артериальной, гипертензии (И. К Шхвацабая, 1976; А. В. Токарь, 1977). Выделяется три основных гемодинамических типа артериальной гипертензии: гиперкинетический, когда в механизмах повышения АД доминирующую роль играет увеличение сердечного выброса при неадекватном уменьшении ОПС; эукинетический — с близкими к нормальным значениям величинами МОК, сочетающимися с незначительно повышенным (вместе с тем неадекватно высоким по отношению к сердечному выбросу) уровнем ОПС; гипокинетический, характеризующийся уменьшенным сердечным выбросом и значительно повышенным ОПС.

Как клиническое течение, так и гемодинамические и гуморальные характеристики отражают основные тенденции в каждом конкретном случае. В зависимости от экзогенных и эндогенных условий клинические, гемодинамические, нейрогуморальные характеристики могут кратковременно (например, при гипертензивных кризах) или радикально (в частности, при озлокачествлении течения артериальной гипертензии) меняться. Тем не менее они, несомненно, имеют важное и теоретическое, и практическое значение, так как дают более ясное представление о патогенетических механизмах, лежащих в основе нарушения гемодинамики, в рамках пока единой нозологии «гипертоническая болезнь», а также для разработки принципов и методов патогенетической терапии.

Оглавление диссертации Самедова, Хана Фаик кызы :: 2009 :: Москва

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Клинико-морфологические варианты низкорениновых форм артериальной гипертонией

1.1 Низкорениновый гиперальдостеронизм у больных артериальной гипертонией.

1.1.1 первичный гиперальдостеронизм (алъдостерома коры надпочечников).

1.1.2 идиопатический гиперальдостеронизм (диффузная двусторонняя гиперплазия коры надпочечников).

1.2 Низкорениновая эссенциальная артериальная гипертония.

2. Исследование вклада генетических факторов в развитие низкорениновых форм артериальной гипертонии.

2.1 Моногенные формы низкоренинового гиперальдостеронизма

2.1.1 семейный гиперальдостеронизм 1-го типа.

2.1.2 семейный гиперальдостеронизм 2-го типа.

2.2 Анализ генетической предрасположенности к полигенным формам низкорениновой артериальной гипертонии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы и надпочечников.

2.2.1.1. Исследование концентрации альдостерона и активности ренина в плазме крови.

2.2.1.2. Методика проведения суточного мониторирования АД.

2.2.1.3. Методы исследования cepdifa.

2.2.1.4. Методы визуализаг^ии надпочечников.

2.2.2. Методы выделения ДНК и геномного типирования.

2.2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Формирование групп и клиническая характеристика больных с различным функциональным состоянием РА АС.

3.2.1 Сравнительная клиническая характеристика больных в группах с низкорениноеым гиперальдостеронизмом и низкорениноеой гипертонической болезнью.

3.2.2 Сравнительная клиническая характеристика больных в группах с первичным гиперальдостеронизмом, идиопатическим гиперальдостеронизмом и низкорениноеой гипертонической болезнью.

3.3. Генетический анализ больных АГ с гиперальдостеронизмом на присутствие химерного гена CYP11B2/CYP1 IB 1.

3.4. Выбор генов для анализа ассоциации с различными формами низкорениновой АГ.

3.5. Анализ частоты аллелей, частоты носительства генотипов и аллелей полиморфных участков генов РААС и гаплотипов гена REN у больных с различными формами низкорениновой АГ.

3.6. Комплексный анализ генетической предрасположенности к различным формам низкорениновой АГ с использованием алгоритма APSampler.

3.7. Анализ связи носительства аллелей, генотипов и их сочетаний с некоторыми клиническими показателями у больных с различными формами низкорениновой

Введение диссертации по теме «Кардиология», Самедова, Хана Фаик кызы, автореферат

Низкорениновая форма артериальной гипертонии (АГ) составляет 20-25% среди всех форм АГ; она может быть этиологически связана с опухолевыми и неопухолевыми изменениями в коре надпочечников и протекать с сопутствующим синдромом гиперальдостеронизма. Различные формы гиперальдостеронизма, отличаясь гисто-морфологическими изменениями в коре надпочечников, могут иметь сходные клинические проявления, что затрудняет проведение дифференциального диагноза и выбор адекватного подхода к лечению. В основе диагностики различных форм низкорениновой АГ лежит анализ функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Низкорениновый ГПА может развиваться как на фоне альдостеромы коры надпочечников, так и при других клинико-морфологических вариантах -идиопатическом ГПА (на фоне гиперплазии коры надпочечников) и ГПА, корригируемом глюкокортикоидами (семейный ГПА 1-го типа — моногенное заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу и определяется присутствием химерного гена).

Цель исследования: изучение роли генов, кодирующих компоненты РААС, как возможных факторов генетической предрасположенности к низкорениновому гиперальдостеронизму, в сопоставлении с клиническими проявлениями заболевания.

1. проанализировать особенности клинических проявлений низкорениновых форм АГ и сформировать две группы больных АГ с опухолевыми (альдостерома коры надпочечников) и неопухолевыми (гиперплазия коры надпочечников) формами гиперальдостеронизма и группу сравнения, включающую больных с низкорениновой формой гипертонической болезни с нормальным уровнем альдостерона.

2. провести скрининг больных артериальной гипертонией с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма на наличие химерного гена 11 Р-гидроксилазы/альдостеронсинтазы

CYP11B1/CYP11B2) с целью выявления больных с семейным гиперальдостеронизмом 1-го типа;

3. изучить аллельный полиморфизм генов РААС: альдостеронсинтазы (CYP11B2), ренина (REN), ангиотензиногена (AGT), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), рецептора ангиотензина-П типа 1

AT2R1) и химазы (СМА) у больных с различными формами гиперальдостеронизма и исследовать ассоциацию аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков с развитием отдельных форм низкоренинового гиперальдотеронизма в сравнении с группой больных низкорениновой гипертонической болезнью.

4. сопоставить носительство аллелей генов альдостеронсинтазы, ренина, ангиотензиногена, ангиотензин-превращающего фермента, рецептора ангиотензина-П типа 1 и химазы у больных с низкорениновыми формами АГ с фактором отягощенной наследственности по АГ, функциональным состоянием РААС и клиническими проявлениями заболевания;

5. сопоставить носительство аллелей гена ренина (REN) у больных с низкорениновыми формами АГ с различным типом реакции РААС на диагностический нагрузочный тест (4-х часовую ходьбу).

Впервые проведен анализ аллельного полиморфизма отдельных генов-кандидатов, кодирующих компоненты РААС (CYP11B2, REN, AGT, АСЕ, AT2R1 и СМА), у больных различными формами ГПА в сопоставлении с больными низкорениновой гипертонической болезнью (группа сравнения) для выявления их возможной роли в формировании генетической предрасположенности к первичному и идиопатическому ГПА.

В проводимых ранее исследованиях по генетической предрасположенности к низкорениновым формам ГПА не исследовали возможного участия сочетания нескольких генов, кодирующих компоненты РААС. В нашем исследовании впервые с использованием программного обеспечения APSampler проведен комплексный анализ связи носительства аллелей, генотипов и сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов РААС (CYP11B2, REN, AGT, АСЕ, AT2R1 и СМА) с развитием низкоренинового ГПА. Несмотря на сравнительно небольшие группы больных, данный анализ позволил выявить предрасполагающие к развитию отдельных форм низкоренинового ГПА сочетания из 2-3 аллелей или генотипов всех исследованных генов РААС, за исключением AGT, а также выявить сочетание, отрицательно ассоциированное с развитием первичного ГПА, т.е. протективное.

Сопоставление данных генетического исследования с особенностями клинических проявлений низкорениновых форм АГ впервые позволило проанализировать связь носительства не только отдельных аллелей и генотипов, но и выявленных сочетаний аллелей и/или генотипов, определяющих генетическую предрасположенность к исследуемым формам низкорениновой АГ, с уровнем АД и показателями, характеризующими функциональное состояние РААС.

Носительство выявленных сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов, кодирующих компоненты РААС, а именно (-344Т) CYP11B2 + (-5312Т) REN, (-5434Т/Т) REN+ (-1903А) СМА и (-5434Т/Т) REN + (-1166А) AT2R1, может рассматриваться как один из факторов риска развития низкоренинового ГПА в целом. Носительство сочетания (-344Т) CYP11B2 + Bgll G REN +1 АСЕ связано с первичным, а (-5312Т) REN + D АСЕ с идиопатическим ГПА; их можно рассматривать как дифференцирующие признаки при разграничении исследованных форм ГПА.

Выявлено сочетание (-5434С) REN + Bgll А/А REN, отрицательно ассоциированное с развитием первичного ГПА, т.е. связанное с протективным эффектом.

http://infarkty.net/nizkoreninovaya-forma-gipertonii-chto-eto.html

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *