Наиболее метаболически нейтрален диуретик

Наиболее метаболически нейтрален диуретик

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Артериальная гипертензия представляет собой одну из наиболее распространенных медицинских и социальных проблем. Если имеет место первичное повышение артериального давления (АД), речь идет о гипертонической болезни. В случаях первичной патологии других органов (например, почек, эндокринных желез, кровеносных сосудов), которая вызывает повышение АД, говорят о симптоматической (вторичной) артериальной гипертензии. Высокое АД закономерно вызывает развитие неблагоприятных изменений в сердечной мышце и сосудистой стенке. Гипертрофия миокарда повышает его потребность в кислороде, а утолщение стенки артерий и снижение способности к ауторегуляции кровотока затрудняют адекватное кровоснабжение различных органов, в том числе сердца, головного мозга, почек, глаз, которые нередко называют органами-мишенями. Нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца и другие следствия длительно существующей артериальной гипертензии являются одной из лидирующих причин инвалидизации и смертности населения. Установлено, что снижение систолического АД в среднем лишь на 2,2 мм рт. ст. уменьшает риск коронарной смерти на 4 %, а при снижении систолического АД на 5 мм рт. ст. риск уменьшается уже на 9 %. Поэтому необходим эффективный контроль АД.

Основная цель лечения артериальной гипертензии — достижение максимального снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Для этого необходима не только коррекция АД, но и лечение сопутствующих заболеваний, воздействие на все выявленные у пациента факторы риска — курение, высокий уровень холестерина, сахарный диабет, ожирение, малоподвижный образ жизни. Целевой уровень АД — ниже 140 / 90 мм рт. ст. (у больных сахарным диабетом ниже 130 / 85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности с потерей белка более 1 г в сутки — ниже 125 / 75 мм рт. ст.).

Основу гипотензивного лечения составляет фармакотерапия. Важнейшие группы современных гипотензивных препаратов (все они являются рецептурными) представлены ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов к ангиотензину-ІІ, блокаторами кальциевых каналов (БКК), β -адреноблокаторами, α -адреноблокаторами, диуретиками, препаратами, снижающими тонус центров симпатического контроля сердечно-сосудистой системы (агонисты имидазолиновых рецепторов, α 2 -адреномиметики); меньшее значение имеют симпатолитики и препараты миотропного сосудорасширяющего действия. Количество международных непатентованных названий превышает 200, торговых — 4,5 тысячи. Существует также множество комбинированных гипотензивных препаратов. Все они действуют на определенные звенья механизмов регуляции кровообращения, многие из них также и на состояние органовмишеней. Актуализируется проблема эквивалентности оригинальных и генерических препаратов. Врач на основе обследования должен решить вопрос о конкретных механизмах повышения АД и на этой основе выбрать препараты, наиболее подходящие пациенту.

Лечение одним препаратом (монотерапия) дает желаемый эффект менее чем в половине случаев. Результаты многочисленных исследований показывают, что для достижения целевого уровня АД часто (от 45 % до 92 % случаев) требуется комбинация двух и более антигипертензивных препаратов, относящихся к различным группам. Преимущества комбинированного антигипертензивного лечения определяются следующими обстоятельствами:

  • Чаще всего у пациента повышение АД определяется не одним, а сочетанием нескольких механизмов. Сочетание препаратов с разными механизмами действия позволяет наиболее полноценно вмешаться в патогенез гипертензии, получить более выраженное снижение АД и уменьшение риска тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы.
  • Хороший ответ на комбинированную фармакотерапию улучшает психологическое состояние пациентов, укрепляет их веру в успех лечения и способствует повышению комплаенса — готовности к соблюдению режима лечения. Фиксированные комбинации различных гипотензивных препаратов делают лечение особенно удобным.
  • Сочетание препаратов с различным механизмом действия позволяет получить максимальный органопротекторный эффект, что уменьшает риск осложнений со стороны органовмишеней.
  • Комбинации препаратов улучшают переносимость лечения. Благодаря синергизму имеется возможность снизить дозы отдельных препаратов и тем самым уменьшить проявления дозозависимых побочных эффектов. Учет фармакологических свойств при выборе сочетаний антигипертензивных препаратов дает возможность взаимно уменьшить их побочное действие, которое является частой причиной отказа пациентов от лечения.

С учетом значительной распространенности артериальной гипертензии и частоты клинических ситуаций, требующих фармакотерапии с применением гипотензивных и других средств, которые вступают в фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие, наша задача — рассмотреть рациональные и нерациональные лекарственные комбинации.

Рациональные сочетания

В современной кардиологии считаются наиболее удачными следующие сочетания гипотензивных препаратов:

  • ИАПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II) + диуретик;
  • БКК + ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II);
  • β -адреноблокатор + БКК дигидропиридинового ряда (препараты этого ряда преимущественно влияют на сосуды и мало — на миокард и проводящую систему сердца);
  • β -адреноблокатор + ИАПФ;
  • β -адреноблокатор + диуретик;
  • α -адреноблокатор + β -адреноблокатор;
  • препарат центрального действия + диуретик.

Остановимся на характеристике отдельных сочетаний.

ИАПФ и дигидропиридиновые БКК — одни из самых актуальных гипотензивных препаратов. Они обеспечивают несколько механизмов сосудорасширяющего и мочегонного действия, сочетают гипотензивные и антиангинальные свойства, разгружают сердечную мышцу гемодинамически, ослабляя проявления сердечной недостаточности, уменьшают дисфункцию эндотелия (нормализуют баланс регуляторных веществ, контролирующих тонус сосудов), улучшают кровоснабжение головного мозга, уменьшают прогрессирование атеросклероза, препятствуют гипертрофии миокарда и почечной недостаточности. Препараты обеих групп метаболически нейтральны — не нарушают обмен глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, что позволяет применять их у пациентов с ожирением, атеросклерозом, сахарным диабетом, подагрой, и не вызывают синдром отмены.

Из числа ИАПФ необходимо выделить препараты, не требующие превращения в активный метаболит и обеспечивающие механизм действия сразу после поступления в организм. К ним относятся каптоприл, лизиноприл (диротон, даприл, лизигексал, лизорил, липрил и др.), эналаприлат (энап). У многочисленных препаратов каптоприла имеется немало недостатков — короткое действие и необходимость двух-трехкратного приема за 2 часа до еды, низкое сродство к тканевой фракции ангиотензинпревращающего фермента и, соответственно, слабое влияние на гипертрофию миокарда. Инъекционный раствор эналаприлата применяется только внутривенно при кризах. К достоинствам лизиноприла относятся длительное действие (около суток), усвоение независимо от приема пищи, благоприятное влияние на гипертрофированный миокард.

Среди дигидропиридиновых БКК следует особо отметить амлодипин (норваск, нормодипин и др.) — препарат с наиболее длительным действием, не вызывающий рефлекторной тахикардии, отчетливо уменьшающий гипертрофию миокарда, улучшающий реологические свойства крови и уменьшающий тромбообразование.

При сочетании ИАПФ и БКК, особенно длительнодействующих, взаимно усиливается гипотензивное и органопротекторное действие. ИАПФ снижают активность ренин-ангиотензинной и симпатоадреналовой систем, что создает благоприятные условия для действия БКК. Салуретическое действие амлодипина создает благоприятный фон для гипотензивного эффекта ИАПФ. Одновременно уменьшаются побочные эффекты — сухой кашель, вызываемый ИАПФ, и отек лодыжек, иногда вызываемый дигидропиридиновыми препаратами. Примером удачного фиксированного сочетания препаратов этих групп является экватор, содержащий лизиноприл и амлодипин. Взаимодействие его компонентов является только фармакодинамическим.

При сердечной недостаточности ИАПФ можно использовать совместно с сердечными гликозидами.

Мочегонные средства, особенно тиазидовые и тиазидоподобные, сохраняют свое большое значение в арсенале гипотензивных средств, особенно при систолической гипертензии и сердечной недостаточности, у пожилых больных. Они реализуют свое действие благодаря выведению жидкости из сосудистого русла, что уменьшает работу сердца и общее периферическое сопротивление сосудов, и за счет уменьшения чувствительности сосудистой стенки к прессорным влияниям. Одним из факторов резистентности к мочегонным препаратам является активация ренин-ангиотензинной системы, которую устраняют ИАПФ. Существует множество фиксированных комбинаций ИАПФ с диуретиком — преимущественно с гидрохлортиазидом (капозид, каптопресс, липразид, фозид, ко-ренитек, эналаприл-Н, эналаприл-НL и др.), реже с индапамидом (нолипрел). Сочетания блокаторов рецепторов к ангиотензину ІІ с гидрохлортиазидом (в том числе комбинированные препараты гизаар, кандесар Н, микардис плюс и др.) являются одними из самых мощных гипотензивных средств. Они позволяют эффективно контролировать АД у 76–83 % пациентов. При этом существенно, что у больных артериальной гипертензией часто (примерно в половине случаев) повышен уровень мочевой кислоты, что неблагоприятно и для сердечно-сосудистой системы, и для почек, и для суставов. Гидрохлортиазид способен вызывать и усиливать имеющуюся гиперурикемию, а блокаторы ангиотензиновых рецепторов, особенно лозартан, входящий в состав гизаара, увеличивает выведение мочевой кислоты с мочой и уменьшает гиперурикемию.

Одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов тиазидовых и петлевых диуретиков является гипокалиемия. Если они применяются совместно с ИАПФ или с блокаторами рецепторов к ангиотензину ІІ, которые способны вызывать задержку калия в организме, это побочное действие нивелируется. В других случаях для ее профилактики можно использовать комбинированные диуретические препараты, в составе которых имеется калийсберегающий компонент (диуретидин, триамзид, триампур композитум содержат гидрохлортиазид и триамтерен, модуретик — гидрохлориазид и амилорид). Альтернативой служит сочетание диуретика с солями калия и магния, в частности, с панангином. Содержащиеся в нем аспарагинаты калия и магния не только компенсируют потерю соответствующих катионов, но и обладают кардиотрофическими, антиаритмическими свойствами, способствуют снижению тонуса и повышению эластичности сосудистой стенки. Обогащение организма солями калия и магния вообще важно для повышения эффективности гипотензивной терапии.

Широкое применение в качестве гипотензивных средств находят β -адреноблокаторы, уменьшающие симпато-адреналовые влияния на сердце и, соответственно, снижающие силу и частоту сердечных сокращений, т. е. работу сердца. Благодаря гипотензивному, антиангинальному и противоаритмическому действию они особенно показаны пациентам со стенокардией, после инфаркта миокарда, больным с экстрасистолией и другими тахиаритмиями. Их благоприятно сочетать с дигидропиридиновыми БКК (нифедипин, амлодипин, лацидипин и др.): такие комбинации позволяют добиться уменьшения работы сердца и общего периферического сопротивления, ослабить такие побочные эффекты β -адреноблокаторов, как спазм периферических сосудов и бронхоспазм. Имеются фиксированные комбинации атенолола с амлодипином (амлодак-АТ, теночек).

Антагонисты β -адренорецепторов, особенно кардиоселективные β 1 -адреноблокаторы (атенолол, ацебутолол, метопролол, небиволол, бисопролол), можно применять с ИАПФ. Здесь сочетаются снижение работы сердца и вазодилатация, диуретические свойства, уменьшение гипертрофии миокарда; представители обеих групп уменьшают проявления сердечной недостаточности. Побочные эффекты этих препаратов не совпадают.

В ряде случаев β -адреноблокаторы целесообразно сочетать с мочегонными средствами. β -адреноблокатор обеспечивает уменьшение ударного и минутного объема сердца, а диуретик повышает почечную экскрецию натрия и воды, уменьшая объем циркулирующей крови, и расслабляет артериальные сосуды. Т акие сочетания позволяют на треть снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Примерами фиксированных комбинаций являются вискальдикс (пиндолол + клопамид), тенорет и атенол-Н (атенолол + хлорталидон).

β -адреноблокаторы можно применять совместно с нитратами, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Здесь мы встречаемся с явлением синергоантагонизма: в отношении гипотензивного и антиангинального действия проявляется синергизм, а в отношении влияния на частоту сердечных сокращений — антагонизм (брадикардия, вызываемая β -адреноблокаторами, нивелирует тахикардию, характерную для нитропрепаратов).

Комбинация препаратов α — и β -адреноблокирующего действия позволяет одновременно уменьшить тонус сосудов и работу сердца, избежать спазмирования периферических артерий, возникающего в начале лечения β -адреноблокаторами. Из α -адреноблокаторов предпочтение отдают празозину, доксазозину, теразозину. Они особенно показаны пациентам с сочетанием артериальной гипертензии и гиперплазии простаты, поскольку способствуют расслаблению гладкой мускулатуры предстательной железы. Имеются и так называемые «гибридные» α , β -адреноблокаторы (лабеталол, проксодолол), молекулы которых__способны блокировать сразу оба типа адренорецепторов.

Гипотензивные препараты центрального действия — клофелин, гуанфацин (эстулик), метилдофа (допегит) — способны вызывать задержку натрия и воды, что препятствует гипотензивному эффекту. Поэтому их целесообразно сочетать с диуретиками.

Агонисты имидазолиновых рецепторов (особенно моксонидин) можно совмещать с другими гипотензивными средствами, в том числе с β -адреноблокаторами и с мочегонными. Поскольку моксонидин и рилменидин показаны при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом, их нередко применяют совместно с сахароснижающими препаратами, действие которых при этом усиливается.

У пациентов с высокой степенью артериальной гипертензии используют сочетания трех и даже четырех препаратов. Примером трехкомпонентного комбинированного гипотензивного препарата является тонорма (атенолол + хлорталидон + нифедипин). Прием 1 таблетки тонормы в сутки у 2 / 3 пациентов позволяет уменьшить АД до 140 / 90 мм рт. ст. и ниже, еще у 20 % больных применение препарата дает умеренный результат, т. е. эффективность превышает 80 %.

Нерациональные комбинации

β -адреноблокаторы не следует сочетать с симпатолитиками (октадином, резерпином и содержащими его препаратами, например раунатином), с антихолинэстеразными средствами (прозерин, галантамин и др.), поскольку резкое ослабление симпатических и преобладание парасимпатических влияний может вызвать опасное угнетение работы сердца, бронхиальную обструкцию.

Нерационально комбинировать β -адреноблокаторы с угнетающими работу сердца БКК фенилалкиламинового ряда (верапамил) и бензотиазепинового ряда (дилтиазем): возникает риск значительной брадикардии, предсердно-желудочковой блокады и резкого ослабления сократимости миокарда. Опасность возрастает в условиях парентерального введения.

Нежелательно сочетание β -адреноблокаторов или верапамила, дилтиазема с сердечными гликозидами, поскольку повышается риск кардиотоксического действия последних. β -адреноблокаторы опасно сочетать с любыми сахароснижающими средствами, т. к. потенцируется гипогликемическое действие.

β -адреноблокаторы нерационально комбинировать с трициклическими антидепрессантами — усиливается кардиотоксичность. Неудачны также сочетания с препаратами теофиллина, который в этих случаях легко кумулирует из-за нарушения биотрансформации в печени.

Значительное угнетение работы сердца могут вызвать комбинации верапамила с такими противоаритмическими препаратами, как хинидин, новокаинамид. Верапамил, дилтиазем можно сочетать с нитроглицерином и другими нитратами, вызывающими рефлекторную тахикардию, тогда как нифедипин — дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов короткого действия — с ними комбинировать неблагоприятно из-за усиления этого побочного действия.

Большинство БКК в значительной степени связывается с белками крови, поэтому вступает в фармакокинетическое взаимодействие с такими препаратами, как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), сульфаниламиды, диазепам, дигоксин, непрямые антикоагулянты. Результатом этого взаимодействия может быть нежелательное увеличение свободной фракции названных препаратов и более легкое проявление их побочного действия. Важно отметить и опасность сочетания дигидропиридиновых БКК (нифедипин, никардипин, фелодипин, нисолдипин) с соком и плодами грейпфрута, компонент которого 6,7-дигидроксибергамотин длительно ингибирует изофермент цитохрома Р-450 (CYP3A4) в кишечнике и в печени. В результате резко возрастает биодоступность лекарственных препаратов, что приводит к избыточному снижению АД, выраженной тахикардии.

В отсутствие коррекции уровня калия в крови нельзя комбинировать с сердечными гликозидами диуретики, вызывающие гипокалиемию (прежде всего петлевые и тиазидовые), т. к. увеличивается риск нарушений сердечного ритма. Т иазиды усиливают кардиотоксичность сердечных гликозидов еще и благодаря отличающему их от других диуретиков свойству повышать уровень кальция в крови. По причине гипокалиемии тиазидовые диуретики опасно сочетать и с нейролептиком тиоридазином (сонапаксом) — это особенно важно учитывать в гериатрической практике, когда многие пациенты нуждаются в диуретической терапии с гипотензивной целью. Кроме того, тиазиды усиливают гипокалиемию, вызываемую глюкокортикоидами и сахароснижающими препаратами, усиливают угнетающее действие барбитуратов на ЦНС и токсичность ацетилсалициловой кислоты. Петлевые диуретики нельзя назначать одновременно с ото- и нефротоксичными препаратами, например, с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин и др.), потому что усиливается опасность потери слуха и почечной недостаточности.

С солями калия не следует объединять ИАПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину ІІ во избежание риска гиперкалиемии. Любые гипотензивные препараты, особенно ИАПФ и диуретики, нерационально сочетать с НПВС и системными глюкокортикоидами, т. к. уменьшение количества простагландинов мешает снижению АД. НПВС, кроме того, повышают риск нефротоксического действия мочегонных. Комбинации диуретиков с барбитуратами, трициклическими антидепрессантами, НПВС, цитостатиками, сахароснижающими__средствами — производными сульфонилмочевины увеличивают вероятность гипонатриемии.

Нежелательно сочетать ИАПФ с высокими дозами петлевых и тиазидовых диуретиков, поскольку вызываемая ими гиповолемия и обезвоживание повышают угрозу развития острой почечной недостаточности. Она возрастает и при комбинациях ИАПФ с такими нефротоксичными препаратами, как циклоспорин, аминогликозидные антибиотики.

Препараты симпатолитика резерпина, неизбирательно угнетающего симпатические влияния, внедрены в кардиологию более 55 лет назад и успели морально устареть, хотя способны значительно снижать АД. В связи с жестким действием и обилием побочных эффектов они утратили свое прежнее значение. Но в связи с силой привычки, а также благодаря невысокой стоимости, их все еще иногда применяют. Речь идет о раунатине, комбинированных препаратах (адельфан-эзидрекс, кристепин и др.). Резерпин нельзя сочетать с сердечными гликозидами из-за усиления их аритмогенного действия. Он ослабляет эффекты наркотических анальгетиков и противоэпилептических средств, провоцирует судороги в сочетании с кофеином, кордиамином, камфорой, а в комбинации с трициклическими антидепрессантами (амитриптилин, имипрамин и др.) может вызвать резкое повышение АД, психомоторное возбуждение или, наоборот, угнетение ЦНС вплоть до коматозного состояния. Гуанфацин и клофелин, возбуждая периферические α 2 -адренорецепторы, могут снизить эффективность α -адреноблокаторов. Они усиливают кардиодепрессивное действие β -адреноблокаторов (поэтому высокие дозы последних в таких сочетаниях опасны). Э ти центральные гипотензивные средства и препараты, содержащие резерпин, опасно сочетать с любыми депримирующими средствами (седативные, снотворные, транквилизаторы, нейролептики и др.), друг с другом и с алкоголем, поскольку возникает риск значительного угнетения ЦНС. Аналогичны взаимодействия метилдофы (допегит). Этот препарат нельзя комбинировать также с антидепрессантами — ингибиторами моноаминоксидазы (может развиться гипертензивный криз) и трициклическими (снижают гипотензивный эффект), а также с противопаркинсоническим препаратом леводопой (L-ДОФА, диоксифенилаланином), который в организме превращается в дофамин, обеспечивающий механизм противопаркинсонического действия. Метилдофа содержит метилдиоксифенилаланин, который конкурентно ингибирует ДОФАдекарбоксилазу. Э ти препараты вступают в фармакокинетическое взаимодействие, которое нарушает образование дофамина и блокирует механизм противопаркинсонического действия.

Меньше, чем клофелин и его аналоги, усиливают действие угнетающих веществ агонисты имидазолиновых рецепторов — моксонидин, рилменидин, но таких сочетаний тоже следует избегать. Особенностью рилменидина является неблагоприятное взаимодействие с антидепрессантами различного механизма действия (ингибиторы обратного захвата моноаминов, ингибиторы моноаминоксидазы).

Прием ряда гипотензивных препаратов — β -адреноблокаторов, клофелина, метилдофы — нельзя прекращать резко, потому что может развиться синдром отмены (выраженное повышение АД). Именно их прекращают принимать первыми при комбинации с другими лекарствами — под прикрытием второго препарата вероятность синдрома отмены уменьшается.

Гипотензивное действие многих препаратов ослабляется на фоне часто встречающегося повышенного потребления поваренной соли, которое нужно ограничивать до 5 г в сутки.

Заключение

Учет всех аспектов взаимодействия гипотензивных препаратов сложен из-за обширности их номенклатуры, многогранности фармакологических свойств, частого сочетания друг с другом и со средствами, относящимися к другим группам. Но этот учет совершенно необходим в практике врача, провизора, фармацевта, поскольку он совершенно незаменим для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии. Порой пациент, страдающий несколькими заболеваниями, лечится у разных специалистов, назначения которых могут образовать нерациональное сочетание, или занимается самолечением. Т огда момент отпуска препаратов в аптеке становится тем рубежом, который способен предотвратить нежелательную или даже опасную лекарственную комбинацию. Обсуждая возможность того или иного сочетания, важно сопоставить типичные черты фармакодинамики, фармакокинетики, побочного действия тех групп, к которым относятся рассматриваемые препараты, и оценить их частные особенности. В трудных ситуациях нужно обращаться к специальной литературе. Пациенты часто не сообщают, принимают ли они в настоящее время еще какиелибо лекарства. Э то нужно уточнять, особенно в пожилом возрасте, для которого характерны полиморбидность и повышение риска побочных эффектов фармакотерапии. В любом случае недопустима полипрагмазия: одновременный прием 5 и более препаратов любых групп опасен, а прогнозировать их взаимодействие часто бывает очень трудно. Совершенствованию навыков оценки взаимодействия гипотензивных препаратов помогут тесты и ситуационные задачи.

http://provisor.com.ua/archive/2008/N05/htrigol_58.php

Проблемы применения диуретиков у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями

О. Н. Ткачева, доктор медицинских наук, профессор А. Ю. Галяутдинова, кандидат медицинских наук

Диуретики для лечения артериальной гипертензии (АГ) используются с конца 50-х годов прошлого века. Известно, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных АГ. Кроме того, тиазидные диуретики усиливают эффективность других антигипертензивных препаратов и поэтому хорошо подходят для комбинированной терапии АГ [3–7].

Антигипертензивная терапия, назначаемая врачами, далеко не всегда бывает оптимальной. Очень часто назначаются лекарственные средства, не рекомендованные для длительного лечения АГ. Во всем мире стало типичным преимущественное назначение относительно новых антигипертензивных препаратов (присутствующих на фармацевтическом рынке не более 10–15 лет). Вероятно, это происходит потому, что под воздействием фармацевтических компаний дорогостоящие лекарственные средства вытесняют более старые и недорогие [13–16]. Однако подобная тенденция не обоснована данными доказательной медицины. Сравнительные исследования (HANE, 1997; САРРР, 1999; SТОР-2, 1999; ALLHAT, 2002; NORDIL, 2000) не показали преимуществ блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ по сравнению с тиазидовыми и тиазидоподобными диуретиками в снижении артериального давления (АД), в профилактике осложнений и в уменьшении смертности у больных с АГ. Рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое клиническое исследование ALLHAT, проведенное в США, было важной вехой изучения сравнительной эффективности разных групп антигипертензивных средств. В исследовании сравнивалась эффективность и безопасность ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, тиазидовых диуретиков и альфа-адреноблокаторов у пациентов с АГ и высоким риском осложнений [3]. Исследование было длительным (4–8 лет наблюдения) и включало большое количество пациентов (в каждой группе было от 9000 до 15000 участников). Полученные результаты были достаточно неожиданными. Было выявлено, что тиазидовые диуретики не уступает по эффективности ингибиторам АПФ и блокаторам кальциевых каналов, а по некоторым показателям даже превосходит их. Полученные результаты актуализировали использование тиазидовых диуретиков в лечении АГ. Данные, полученные в исследовании ALLHAT, подтверждают результаты ранее проведенного систематического обзора, показавшего, что использование тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков в качестве препаратов первого выбора при АГ в сравнении с плацебо или отсутствием терапии достоверно эффективно, снижает АД и уменьшает риск развития серьезных осложнений и смерти [2].

Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики широко используются как антигипертензивные средства во всем мире уже более 50 лет. Препараты этой группы внедрялись в клиническую практику в определенном хронологическом порядке: в 1956 г. — хлортиазид, в 1957 г. — гидрохлортиазид, в 1959 г. — хлорталидон, в 1974 г. — индапамид.

Важнейшее преимущество тиазидовых диуретиков перед другими классами антигипертензивных препаратов— их низкая стоимость, которая делает возможным широкое использование диуретиков в качестве начальной терапии АГ у больных с низкими доходами. Однако пациенту нельзя назначать препарат, основываясь только на цене и общих эффектах, свойственных тиазидовым и тиазидоподобным диуретикам. Если оценивать эффективность и безопасность внутри этой фармакологической группы, препаратом выбора, несомненно, является индапамид, который превосходит другие диуретики по антигипертензивной эффективности, лучше переносится и не вызывает существенных нарушений пуринового, углеводного и липидного обмена [1, 8–11].

Согласно данным, приведенным в Государственном реестре лекарственных средств РФ, индапамид— гипотензивное средство, по фармакологическим свойствам близкое к тиазидным диуретикам. Препарат увеличивает выведение с мочой Na + , Cl — и в меньшей степени K + и Mg2 + . Обладая способностью селективно блокировать «медленные» кальциевые каналы, индапамид повышает эластичность стенок артерий и снижает общее периферическое сопротивление. Кроме того, препарат способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца, не влияет на содержание липидов в плазме; не влияет на углеводный обмен (в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом), снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, стимулирует синтез PgE2 и простациклина PgI2, снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов. При назначении в высоких дозах индапамид не влияет на степень снижения АД, несмотря на увеличение диуреза. Антигипертензивный эффект препарата развивается постепенно, что заметно уменьшает риск гипотензивных реакций. После многократного приема терапевтический эффект индапамида отмечается через 1–2 недели, достигает максимума к 8–12 неделе и сохраняется до 8 недель.

Индапамид рекомендуется для начальной терапии АГ современными международными и российскими экспертами, может быть использован в качестве препарата для комбинированной терапии АГ с любым другим классом антигипертензивных средств, обеспечивает эффективную органопротекцию больным с гипертрофией левого желудочка и микропротеинурией, имеет наилучшее соотношение эффективность/безопасность в сравнении с другими диуретиками, оказывает нейтральное влияние на липидный и углеводный обмен.

Однако на сегодняшний день для эффективного снижения АД большинству пациентов необходима комбинированная антигипертензивная терапия, поэтому, основываясь на сведениях о клинической фармакологии антигипертензивных препаратов и данных клинических исследований, возникает потребность выбрать оптимальную комбинацию для лечения артериальной гипертензии у пациентов, нуждающихся в комбинированном лечении.

Серьезной проблемой в настоящее время является метаболическая безопасность антигипертензивной терапии. Многие антигипертензивные препараты могут существенно влиять на липидный и углеводный обмен за счет различных механизмов (табл. 1).

В журнале Lancet (2007) опубликован сетевой метаанализ клинических исследований эффективности и безопасности различных классов антигипертензивных средств, в котором оценивалось влияние препаратов на метаболизм [12]. Данные метаанализа свидетельствуют о наличии у средств, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, положительного метаболического действия, что определяет их как наиболее перспективную группу для комбинирования с тиазидовыми и тиазидоподобными диуретиками. Однако клиническая целесообразность использования подобной комбинации у российских пациентов требует подтверждения в отечественных клинических исследованиях. Все вышесказанное послужило причиной проведения клинического исследования, целью которого было оценить метаболические эффекты двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии: совместного применения двух препаратов— ингибитора АПФ эналаприла в дозе 20 мг (Энапа), тиазидоподобного диуретика пролонгированного действия индапамида 1,5 мг (Равела СР) и фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла и тиазидового диуретика гидрохлоротиазида(Энапа-НЛ 20).

В исследование было включено 112 человек в возрасте от 18 до 65 лет, страдающих эссенциальной АГ. Критериями исключения были сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, ишемическая болезнь сердца и ее эквиваленты.На первом, предварительном, этапе исследования выявлялись пациенты, нуждающиеся в назначении комбинированной терапии. В течение 2 недель пациенты получали Энап в дозе 5 мг в сутки, затем при отсутствии достижения целевого АД (140/90 мм рт. ст.) дозировка увеличивалась до 10 мг, а еще через 2 недели до 20 мг в сутки. У 36 пациентов нормализация АД была достигнута при монотерапии Энапом. 71 пациент, не достигший целевых цифр АД на монотерапии, был включен в основную часть исследования и переведен на комбинированную терапию. На этом этапе пациенты были методом «случай-контроль» разделены на две группы. Пациенты первой группы получали Энап 20 мг в комбинации с Равелом СР (35 чел.), пациенты второй группы— Энап-HЛ 20 (20 мг эналаприла малеата + 12,5 мг гидрохлоротиазида) (36 чел.). В качестве препарата, который добавлялся в случае не достижения целевых уровней АД, в обеих группах использовали метаболически нейтральный антигипертензивный препарат— амлодипин (Тенокс). Наблюдение продолжалось 6 месяцев с момента начала комбинированной терапии. Исследование завершили 66 человек. Приверженность к лечению была выше в группе, пациенты которой получали Энап-HЛ 20 (из 36 чел., включенных в исследование, выбыл 1 человек (2,7%)). Из группы (35 чел.), пациенты которой получали Энап в сочетании с Равелем СР, выбыло 4 человека (7%). Очевидно, это связано с меньшим количеством принимаемых таблеток в группе, где пациенты получали фиксированную комбинацию.

До начала комбинированной терапии, а также через 3 и через 6 месяцев контролировали гликемический профиль, креатинин крови, калий крови, инсулин крови, мочевую кислоту, общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), проводилось суточное мониторирование АД. Инсулинорезистентность оценивалась наиболее простым и удобным для применения в клинической практике методом— по изменению концентрации инсулина плазмы крови натощак. Известно, что гиперинсулинемия при нормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии инсулинорезистентности. Трудность представляет стандартизация этого метода, поскольку нормальные значения инсулинемии крайне вариабельны. Предложены различные индексы для оценки инсулинорезистентности, рассчитываемые по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки. В нашем исследовании использовался один из таких общепринятых расчетных индексов— индекс HOMA-IR, разработанный D. Matthews: инсулин сыворотки натощак (мкед/мл) глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5.

Индекс HOMA-IR был впервые описан в 1985 году и до сих пор широко используется во всем мире. Этот индекс коррелирует с более сложными методами определения инсулинорезистентности.

Характеристика пациентов, завершивших основной этап исследования, приведена в табл. 2. На этом этапе из исследования выбыли 5 человек, не соблюдавшие режим приема препарата. 66 пациентов завершили исследование.

Анализируя результаты исследования, следует прежде всего отметить, что сформированные группы наблюдаемых были совершенно сопоставимы по данным комплексной оценки состояния сердечно-сосудистой системы и метаболических показателей во время первого визита.

В проведенном нами исследовании до начала комбинированной терапии в обеих группах было отмечено повышение средних значений систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), индекса НОМА, ОХС, ХС ЛПНП по сравнению с нормой. Динамика показателей, изучавшихся в исследовании, приведена в табл. 3.

Динамика АД в двух группах достоверно не отличалась. Статистически значимое снижение АД наблюдалось уже через 3 месяца от начала комбинированной терапии. К концу 6 месяца терапии значение как САД, так и ДАД в обеих группах достигло нормальных цифр, что свидетельствует о высокой эффективности обеих комбинаций.

При оценке инсулинорезистентности в динамике было выявлено статистически значимое снижение индекса НОМА в группе, принимавшей Равел СР в комбинации с Энапом в дозе 20 мг, через 3 и 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем (табл. 3). Во второй группе подобные изменения также наблюдались, но различия с исходным уровнем не достигли статистически значимого уровня.

Важным результатом нашего исследования было статистически значимое снижение уровня ОХ и ХС ЛПНП у пациентов, получавших Энап в комбинации с Равелем СР. Эти изменения наблюдались уже через 3 месяца от начала лечения и сохранялись через 6 месяцев, что свидетельствует о значимом положительном влиянии исследуемой комбинации на метаболический профиль. В группе, принимавшей Энап-HЛ 20, подобных изменений не наблюдалось, препарат проявил себя как метаболически нейтральный.

Чем же обусловлены полученные нами различия в метаболических эффектах двух комбинаций? Вероятно, это связано с тем, что в одном случае метаболически позитивное действие ингибитора АПФ нивелируется негативным влиянием тиазидового диуретика. Во втором случае метаболически нейтральный тиазидоподобный диуретик при сохранении антигипертензивной активности комбинации сохраняет метаболически позитивное действие ингибитора АПФ, что делает данную комбинацию наиболее приемлемой у больных с уже имеющимися метаболическими нарушениями.

Таким образом, комбинация Равела СР и Энапа в дозе 20 мг в течение 6 месяцев на фоне модификации образа жизни оказывает позитивное метаболическое действие, уменьшает инсулинорезистентность, улучшает липидный спектр, что обуславливает целесообразность применения этой комбинации у большой когорты пациентов с артериальной гипертензией— у больных с уже имеющимися метаболическими нарушениями или высоким риском их развития. Подводя итоги работы, отметим, что комбинация большой дозы ингибитора АПФ и низкой дозы тиазидного диуретика (Энап-HЛ 20) показала себя метаболически нейтральной.

http://www.medlinks.ru/article.php?sid=68029

Наиболее метаболически нейтрален диуретик

в рабочее время (пн, ср, пт: с 8:30 до 13:00, с 14:00 до 17:30; вт, чт: с 8:30 до 12:30, с 14:30 до 17:30).

По остальным вопросам обращайтесь в компанию «ИнфоТех&Сервис» по тел.: +7 (727) 222-21-01

1. Перед отправкой SMS-сообщения Абонент обязан ознакомиться с Условиями предоставления услуг.

2. Отправка SMS-сообщения на короткие номера 7107, 7208, 7109 означает полное согласие и принятие условий предоставления услуг Абонентом.

3. Услуги доступны для всех казахстанских сотовых операторов..

4. Коды услуг необходимо набирать только латинскими буквами.

5. Отправка SMS на короткий номер отличный от номера 7107, 7208, 7109, а также отправка в теле SMS неправильного текста, приводит к невозможности получения абонентом услуги. Абонент согласен , что Поставщик не несет ответственности за указанные действия Абонента, и оплата за SMS сообщение не подлежит возврату Абоненту, а услуга для Абонента считается осуществленной.

6. Стоимость услуги при отправке SMS-сообщения на короткий номер 7107 — 130 тенге, 7208 — 260 тенге, 7109 — 390 тенге.

7. По вопросам технической поддержки SMS-сервиса звоните в абонентскую службу компании «RGL Service» по телефону +7 727 356-54-16 в рабочее время (пн, ср, пт: с 8:30 до 13:00, с 14:00 до 17:30; вт, чт: с 8:30 до 12:30, с 14:30 до 17:30).

8. Абонент соглашается, что предоставление услуги может происходить с задержками, вызванными техническими сбоями, перегрузками в сетях Интернет и в сетях мобильной связи.

9. Абонент несет полную ответственность за все результаты использования услуг.

10. Использование услуг без ознакомления с настоящими Условиями предоставления услуг означает автоматическое принятие Абонентом всех их положений.

  • Корреспонденты на фрагмент
  • Поставить закладку
  • Посмотреть закладки
  • Добавить комментарий
  • Судебные решения

Антигипертензивная эффективность современного метаболически нейтрального диуретика индапамида

Д. А. Напалков, к.м.н.

Диуретики уже давно применяются в качестве средств для лечения артериальной гипертензии (АГ). В качестве стандарта такой терапии обычно рассматриваются представители тиазидного ряда, влияние которых изучалось в многоцентровых рандомизированных исследованиях. Несмотря на доказанные органопротекторные преимущества их использования, есть как минимум два аспекта, лимитирующих более широкое использование тиазидов [1]. Во-первых, применение средних и высоких доз тиазидных диуретиков нежелательно — гидрохлортиазид в дозе 100 мг/сут. увеличивает риск внезапной смерти, в дозах 50-100 мг/сут. не предупреждает развития ишемической болезни сердца (ИБС). Рекомендуемые дозы тиазидных диуретиков, составляющие 12,5-25 мг/сут., не всегда достаточны для реализации как диуретического, так и антигипертензивного эффектов [2]. Во-вторых, ограничение по дозировкам препаратов данной группы связано с их негативным влиянием на углеводный, липидный и пуриновый обмен, что затрудняет применение адекватных доз тиазидов у пациентов с АГ, имеющих метаболический синдром, изолированную гиперлипидемию или гиперурикемию [3]. Это и послужило стимулом к новым разработкам и созданию в 1974 г. молекулы индапамида, а в 1997 г. — его новой ретардной лекарственной формы (1,5 мг).

Индапамид обладает двойным действием, вследствие чего имеет как кратковременный, так и долгосрочный антигипертензивный эффекты. Краткосрочное действие обусловлено влиянием препарата на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона и представляет собой натрийуретический эффект, характерный для представителей класса диуретиков. Что касается долгосрочного антигипертензивного эффекта, то он уникален именно для индапамида и возникает благодаря прямому вазодилатирующему действию на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивный эффект индапамида ретард (1,5 мг) сравнивался в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с эффектом амлодипина (5 мг/сут.) и гидрохлортиазида (25 мг/сут.). В исследование вошли 605 пациентов с АГ (средний возраст 72,4 года), которые получали терапию на протяжении 3 мес. Несмотря на то, что в конце исследования произошло снижение артериального давления (АД) во всех группах лечения, число пациентов, ответивших на монотерапию, было выше в группе применения индапамида ретард (75,3%) в сравнении с группами, где применяли амлодипин (66,9%) и гидрохлортиазид (67,3%). В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ наблюдалась аналогичная тенденция: число ответивших на терапию индапамидом ретард составило 84,2%, амлодипином — 80% и гидрохлортиазидом — 71,4%

http://online.zakon.kz/Document/?doc_id=30457605

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *