Инсулинорезистентность и артериальная гипертония

Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Ожирение часто сочетается с такими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС). Известно также, что ожирению нередко сопутствуют инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений и заболеваний зависят не только от степени ожирения (по ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме. Еще в 1947 году J. Vague описал два типа отложения жира – андроидный (или мужской) и гиноидный (женский), – обратив внимание на то, что андроидное ожирение чаще, чем гиноидное сочетается с СД, ИБС, подагрой, тем самым подчеркнув значение топографии жировой ткани в организме в развитии заболеваний, связанных с ожирением. В последующие годы многочисленные наблюдения и исследования подтвердили: избыточное накопление абдоминальной жировой ткани, как правило, сопровождается метаболическими нарушениями и в значительной мере увеличивает риск развития АГ, СД 2 типа, атеросклеротических заболеваний [1,2,3,4]. Разнообразные сочетания метаболических нарушений и заболеваний при ожирении описывались под различными названиями – метаболический трисиндром (Camus J., 1966) [5], полиметаболический синдром (Avogaro P., Crepaldi G., 1965) [6], синдром “изобилия” (Mehnert H.,1968) [7]. Все авторы предполагали наличие взаимосвязей между описываемыми ими нарушениями и неизменно указывали на их роль в ускорении развития ИБС и других атеросклеротических заболеваний.

В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень ХЛ ЛВП и АГ, под названием синдром X. Он впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также отметил важность описанных изменений для развития ИБС [8]. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 г. J. Kaplan, описав смертельный квартет, определил абдоминальное ожирение, наряду с НТГ, АГ и гипертриглицеридемией, в качестве существенной составляющей синдрома [9]. Более поздние работы G. Reaven, других исследователей показали и подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, которые в большинстве своем являются факторами риска развития СД 2 типа и атеросклеротических заболеваний [10,11].

Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями:

  • метаболический трисиндром (Camus J.,1966)
  • полиметаболический синдром (Avogaro P., 1965)
  • синдром изобилия (Mehnert A.,1968)
  • метаболический синдром (Hanefeld М.,1991)
  • синдром Х (Reaven G., 1988)
  • смертельный квартет (Kaplan J., 1989)
  • гормональный метаболический синдром (Bjorntorp Р., 1991)
  • синдром инсулинорезистентности (Haffner S., 1992)
  • смертельный секстет (Enzi G., 1994)
  • метаболический сосудистый синдром (Hanefeld M., 1997).

Чаще других употребляются названия метаболический синдром и синдром инсулинорезистентности.

В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет, по данным различных авторов, 1020% [12,13]. Это заболевание чаще встречается у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде.

Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.

Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Это доказано большим количеством экспериментальных и клинических исследований [14].

До настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении, не все составляющие метаболического синдрома можно четко связать и объяснить инсулинорезистентностью.

Инсулинорезистентность это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Изучение генетических факторов, обусловливающих развитие инсулинорезистентности, показало ее полигенный характер. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани) [15].

Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических расстройств играет жировая ткань абдоминальной области, нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, повышенная активность симпатической нервной системы.

Применение компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Удалось подтвердить и взаимосвязь между висцеральной жировой тканью, инсулинорезистентностью и нарушениями метаболизма. Исследования показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани (по данным КГ соответствующее площади 130 см2), как правило, сочетается с метаболическими нарушениями [16]. Однако высокая стоимость КТ и МРТ исследований ограничивает их использование в клинической практике. Установлена четкая корреляция между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии (ОТ). Висцеральной жировой ткани, имеющей площадь130 см2 как у мужчин, так и женщин в возрасте до 40 лет, соответствует окружность талии і 100 см, в возрасте 4060 лет і 90 см. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (особенно b3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение.

Гормональные нарушения, сопутствующие висцерально-абдоминальному ожирению:

  • повышение кортизола (№)
  • повышение тестостерона и андростендиона у женщин (№)
  • снижение прогестерона (ѓ)
  • снижение тестостерона у мужчин (ѓ)
  • снижение соматотропного гормона (ѓ)
  • повышение инсулина (№)
  • повышение норадреналина (№).

Гормональные нарушения в первую очередь способствуют отложению жира преимущественно в висцеральной области, а также непосредственно или опосредованно развитию инсулинорезистентности и метаболических нарушений [18].

Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет сама висцеральная жировая ткань. Экспериментальные и клинические исследования с использованием клэмп-метода показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности.

Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии [19].

В свою очередь, гиперинсулинемия через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов усиливает периферическую инсулинорезистентность. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии [20].

Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности.

Наиболее изученными на сегодняшний день являются фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) и лептин. Многие исследователи рассматривают ФНО-a, как медиатор инсулинорезистентности при ожирении [21]. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани [22]. Как показано in vivo, ФНО-a может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами — интерлейкинами-1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина.

Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций Участие лептина в регуляции обмена глюкозы интенсивно изучается. Многими исследованиями показано, что в печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза [23]. В некоторых исследованиях было обнаружено, что лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие) [24]. Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. Однако имеется несколько сообщений о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы жировыми клетками.

Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По оценкам Reaven G., у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность.

Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям фосфолипидов мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, т.е. к развитию инсулинорезистентности [25]. Гипертриглицеридемия, в особенности постпрандиальная, часто наблюдаемая у пациентов с абдоминальным типом ожирения, сопровождается избыточным отложением липидов в мышцах, которое нарушает активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Иначе говоря, вызывает инсулинорезистентность [26]. Это далеко не полный перечень возможных механизмов развития инсулинорезистентности при абдоминально-висцеральном ожирении, что, несомненно, диктует необходимость дальнейших исследований в этой области.

Основные симптомы и проявления метаболического синдрома:

  • абдоминально-висцеральное ожирение
  • инсулинорезистентность и гиперинсулинемия
  • дислипидемия (липидная триада)
  • артериальная гипертония
  • нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2 типа
  • ранний атеросклероз/ИБС
  • нарушения гемостаза
  • гиперурикемия и подагра
  • микроальбуминурия
  • гиперандрогения.

Практически все составляющие метаболического синдрома являются установленными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет их развитие. Причем сочетания отдельных компонентов синдрома могут рассматриваться в рамках метаболического синдрома только при наличии инсулинорезистентности.

Нарушения, объединенные рамками метаболического синдрома, длительное время протекают бессимптомно, нередко начинают формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации СД 2 типа, АГ и атеросклеротических поражений сосудов. Наиболее ранними проявлениями метаболического синдрома являются дислипидемия и артериальная гипертензия. Разумеется, не все компоненты метаболического синдрома встречаются одновременно. Каким фенотипом проявится метаболический синдром, зависит от взаимодействия факторов генетических и внешней среды.

В условиях инсулинорезистентности при абдоминально-висцеральном ожирении, вследствие изменения активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, замедляется распад липопротеидов, богатых триглицеридами, развивается гипертриглицеридемия, что приводит к обогащению триглицеридами ЛВП и ЛНП; происходит увеличение концентрации мелких плотных частиц ЛНП и снижение уровня ХЛ ЛВП плазмы. Избыточное поступление СЖК в печень способствует усилению синтеза триглицеридов и секреции ЛОНП и аполипротеина В.

В целом дислипидемия при абдоминально-висцеральном ожирении характеризуется:

  • повышением уровня СЖК
  • гипертриглицеридемией
  • снижением ХЛ ЛВП
  • повышением ХЛ ЛНП
  • увеличением содержания мелких плотных частиц ЛНП
  • повышением уровня аполипротеина В
  • увеличением соотношения ХЛ ЛНП/ХЛ ЛВП
  • выраженным постпрандиальным подъемом уровня липопротеинов, богатых триглицеридами.

Наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХЛ ЛВП и повышения фракции мелких плотных частиц ЛНП [27].

Наличие такой триады у пациентов без СД 2 типа увеличивает риск развития коронарной болезни сердца в 35 раз.

Для больных с висцеральным ожирением характерно также сочетание гиперинсулинемии, повышения аполипопротеина В и фракции мелких плотных частиц ЛНП, которое выделяют под названием атерогенной метаболической триады [28]. Исследования Quebec Cardiovascular Study показали, что наличие такой триады увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 20 раз. Маркерами этой триады являются окружность талии >90 см и уровень триглицеридов >2,3 ммоль/л.

Нарушения метаболизма липопротеинов в постпрандиальный период, сопровождающие абдоминальное ожирение, как показали исследования, способствуют раннему развитию ИБС [29].

В последние годы многие исследователи придают большое значение гипертриглицеридемии, особенно в постпрандиальный период, как фактору, ускоряющему развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются сообщения о наличии независимой корреляции между гипертриглицеридемией и атеросклерозом сонных артерий [30]. Многие исследования свидетельствуют о том, что гипертриглицеридемия, особенно в постпрандиальный период, способствует понижению уровня ХЛ ЛВП, образованию мелких плотных частиц ЛНП и нарушению гомеостатической системы: повышению факторов VII и ПАИ-1, а также нарушению реологических свойств крови [31].

Нарушения со стороны свертывающей системы крови при метаболическом синдроме характеризуются повышением уровня фибриногена и содержания уровня ингибиторов фибринолиза — фактора VII и ингибитора активатора плазминогена 1 (ПАИ-1). Высокий уровень ПАИ-1, секретируемого преимущественно висцеральной жировой тканью, рассматривается, как один из важнейших параметров метаболического синдрома. Высокий уровень ПАИ-1, как свидетельствуют исследования, является независимым предиктором инфаркта у мужчин с ИБС [32]. Предполагается, что в повышении уровня ПАИ-1 у больных с метаболическим синдромом имеют значение также гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия и высокий уровень ФНО-a [33]. Показано также, что уменьшение массы висцерального жира сопровождается снижением уровня ПАИ-1.

Артериальная гипертензия часто является одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома. Хотя взаимосвязь между артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией при метаболическом синдроме до сих пор продолжает активно обсуждаться. В развитии артериальной гипертензии при синдроме инсулинорезистентности ведущее значение имеет комплексное влияние гиперинсулинемии и сопутствующих метаболических нарушений [34].

Основные механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на артериальное давление:

  • блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+, K+ и Са2+-зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшая содержание K+, приводящее к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям.
  • повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствуя задержке жидкости и развитию гиперволемии, а также повышению содержания Na+ и Са2+ в стенках сосудов.
  • стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущее за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления.
  • стимулирует активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса.
  • стимулирует активность ренин-ангиотензиновой системы.

Все эти эффекты в совокупности способствуют повышению артериального давления.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются одним из основных факторов, ведущих к развитию СД 2 типа, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью [35]. Известно, что одними из важнейших последствий инсулинорезистентности являются гиперинсулинемия и гипергликемия. В условиях инсулинорезистентности происходит снижение утилизации глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, что способствует развитию гипергликемии. При адекватной способности b-клеток реагировать на повышение глюкозы в крови компенсаторной гиперинсулинемией сохраняется состояние нормогликемии. Однако постоянная стимуляция b-клеток в сочетании с вероятными генетическими нарушениями, влияющими на их функциональные возможности, и воздействием повышенной концентрации СЖК на b-клетки (феномен липотоксичности), способствуют развитию секреторной дисфункции b-клеток, прогрессирующему нарушению секреции инсулина. С течением времени развивается НТГ и СД 2 типа.

При развитии СД 2 типа возникающая гипергликемия способствует дальнейшему прогрессированию нарушения секреции инсулина b-клетками (феномен глюкозотоксичности) и усугублению периферической инсулинорезистентности.

При синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов и, в частности, нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке (оксид азота является мощным вазодилататором). Он оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает перекисное окисление липидов, т.е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствовует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов, что и подтверждено многочисленными исследованиями [36]. По данным литературы, среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 23 выше, чем в общей популяции.

Таким образом инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при метаболическом синдроме самостоятельно или опосредованно (через сопутствующие метаболические нарушения), оказывая патологическое воздействие на сердечно-сосудистую систему, в конечном итоге ускоряют развитие атеросклеротических сосудистых заболеваний.

По данным литературы, среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 23 выше, чем в общей популяции.

Поэтому ранняя диагностика метаболического синдрома это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 и атеросклеротических сосудистых заболеваний.

Важно разработать оптимальную схему ранней диагностики и выявления больных, относящихся к группе высокого риска развития метаболического синдрома.

Наиболее точными и доступными показателями, которые можно использовать при обследовании больных без клинических проявлений синдрома, являются:

  • величина окружности талии, как маркер абдоминально-висцерального ожирения
  • уровень триглицеридов, как показатель, коррелирующий с наличием мелких плотных частиц ЛНП
  • уровень аполипротеина В, как показатель атерогенных липопротеидов (при отсутствии возможности его определения, вычисляется коэффициент атерогенности отношение ХЛ ЛНП/ХЛ ЛВП)
  • уровень инсулина натощак, как косвенный показатель инсулинорезистентности.

Оценке степени риска развития сопутствующих абдоминально-висцеральному ожирению нарушений и осложнений помогает тщательно собранный семейный и социальный анамнез, позволяющий выявить пациентов с наследственной предрасположенностью и особенностями образа жизни, предопределяющими развитие метаболического синдрома.

Схема обследования больных на стадии доклинических проявлений:

  • выявление наследственной предрасположенности к ожирению, СД, ИБС, АГ
  • социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки)
  • антропометрические измерения (рост, вес, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ)
  • мониторинг артериального давления, ЭКГ-исследование
  • определение биохимических показателей уровня триглицеридов, холестерина ХЛ ЛВП, ХЛ ЛНП, апо-В плазмы
  • определение глюкозы крови натощак
  • инсулина крови натощак
  • по показаниям проведение глюкозо-толерантного теста.

Выделяют полную и неполную формы метаболического синдрома. Наличие 23 составляющих свидетельствует о неполной форме, более 4-х нарушений о полной форме метаболического синдрома.

При наличии поздних проявлений метаболического синдрома, таких как НТГ или СД 2 типа, диагноз метаболического синдрома можно поставить при наличии двух из нижеперечисленных признаков метаболического синдрома:

  • ОТ/ОБ у мужчин >0,9, у женщин >0,85,
  • АД > 160/9 мм рт. ст.,
  • Триглицериды >1,7 ммоль/л,
  • Микроальбуминурия >20 мг/сут,
  • С-ЛВП

Профилактические или лечебные мероприятия должны быть направлены на всю совокупность факторов, определяющих суммарный риск развития и прогрессирования клинических проявлений. Это основной принцип стратегии первичной и вторичной профилактики.

Цели лечения больных с метаболическим синдромом — максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Предполагается, что улучшение чувствительности к инсулину и уменьшение хронической гиперинсулинемии у лиц без клинических проявлений синдрома способны предотвратить клиническую манифестацию синдрома, а при развившихся клинических проявлениях снизить тяжесть их течения. В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира. Это прежде всего рациональное питание. Рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных. Ограничивается потребление жира до 2530% от суточной нормы калорий (уменьшение поступления насыщенных жиров до 810% от общего количества жира, полиненасыщенных менее 10%, мононенасыщенных 15% от нормы потребления жира). Снижение потребления холестерина до 250 мг в сутки. Ограничение потребления быстроусвояемых углеводов. Введение в рацион большого количества пищевых волокон. Снижение потребления алкоголя, отказ от курения, увеличение физической активности.

Снижение массы тела на 1015% от исходной сопровождается уменьшением массы висцеральной жировой ткани. Это, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению системной гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обменов, снижению артериального давления.

Однако примененяя только немедикаментозные методы лечения (даже на фоне снижения массы тела и висцерального жира в том числе), не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Поэтому при лечении больных с метаболическим синдромом активно применяется медикаментозная терапия, особенно включение в арсенал средств терапии медикаментозных препаратов, способных воздействовать на инсулинорезистентность.

Многочисленными работами показано, что метформин улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Препарат способствует снижению системной гиперинсулинемии. Показано также гиполипидемическое, гипотензивное действие метформина и его влияние на фибринолитическую активность крови. Имеются сообщения об успешном применении препарата в лечении больных с метаболическим синдромом без НТГ и СД 2 типа.

Для ускорения снижения массы тела, улучшения показателей липидного и углеводного обменов применяется препарат орлистат (Ксеникал). Оказывая тормозящее влияние на липазы желудочно-кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию пищевых жиров. Показано также, что на фоне применения препарата уменьшается масса висцерально-абдоминального жира, улучшается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается гиперинсулинемия.

Больным с выраженной дислипидемией, неподдающейся коррекции диетотерапией, назначаются гиполипидемические препараты: статины (ловастатин, симвастатин, правастатин) или фибраты. Решение о медикаметозном лечении дислипидемии базируется как на данных определения уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 36 мес., так и на данных определения суммарной степени риска развития атеросклероза.

При развитии у больных СД 2 типа проводится соответствующее лечение. Назначая симптоматическую терапию (гипотензивными и мочегонными препаратами) больным с метаболическим синдромом, имеющим артериальную гипертензию, необходимо учитывать влияние этих препаратов на показатели липидного и углеводного обменов.

Применение тиазидовых и петлевых диуретиков в высоких дозах может привести к повышению уровня триглицеридов, общего холестерина и ХЛ ЛПН. Эти нежелательные эффекты диуретиков могут быть нивелированы назначением их в низких дозах в сочетании с диетой. b-блокаторы, особенно неселективные, в высоких дозах могут увеличивать уровень триглицеридов, приводить к усугублению инсулинорезистентности, развитию дислипидемии и снижению уровня ХЛ ЛПВ. Поэтому предпочтительны ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, a-адреноблокаторы, селективные b-блокаторы.

Следует учитывать, что при наличии у больного высокого суммарного риска развития СД 2 типа или сердечно-сосудистых заболеваний используется весь комплекс немедикаментозных и медикаментозных мероприятий.

http://medi.ru/info/6391/

Роль последствий инсулинорезистентности в развитии артериальной гипертензии

Взаимосвязь гиперинсулинемии и АГ настолько прочна, что при выявлении у больного высокой концентрации инсулина плазмы можно прогнозировать развитие у него в скором времени АГ. Наиболее часто она встречается у больных сахарным диабетом 2 типа и у лиц с ожирением [Modan M.et al., 1987, Reaven G.M, 1995].

Известно, что при переходе на инсулинотерапию у лиц с плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа уровень их артериального давления нарастает [Randeree H.A. et al, 1992]. При снижении дозы инсулина у больных с повышенным весом, страдающих сахарным диабетом 2 типа отмечено уменьшение артериального давления [Tedde R. et al, 1989]. У пациентов, имеющих хроническую передозировку инсулина, частота АГ превышала почти в 6 раз таковую у сопоставимой группы больных, получавших физиологические дозы инсулина [Красильникова Е.И., 1991]. Различными исследованиями показано, что СД сопровождается дисфункцией эндотелия сосудов и последний теряет способность к адекватному синтезу вазодилататоров.

Сосудистый эндотелий — метаболически активная ткань, образованная кооперацией специализированных клеток, выстилающая внутренние поверхности органов сердечно-сосудистой и лимфатической систем, обеспечивающая их атромбогенные свойства и регулирующая обмен между кровью и тканью [Затейщикова А.А.,1998]. Помимо венозной и артериальной гипертензии, а, может быть и раньше них, гипертензия возникает в лимфатическом русле. У 100% пациентов с сахарным диабетом обнаруживалось увеличение диаметра лимфатических микрососудов, изменение их контура, сглаженность и местами отсутствие клапанов, увеличение объемного лимфотока [Акмаев И.Г., Рабкина И.Е., 1976].

Сам по себе инсулин обладает прямым сосудорасширяющим воздействием. У здоровых людей введение физиологических доз инсулина при отсутствии гипогликемии вызывает вазодилатацию [Anderson E.A., Mark A.L.,1993; Anderson E.A. et al., 1991]. Среди больных с инсулиномами артериальная гипертония встречается не чаще, чем у лиц без избытка инсулина [Sawicki P.T. et al., 1992]. Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)- синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. Однако, при сахарном диабете синтез оксида азота блокируется.

Ряд исследователей пришли к выводу, что развитие первичной гипертензии тесно связана с нарушением транспорта ионов в мембранах эндотелиоцитов [Постнов Ю.В.,1998, Титов В.Н., 1999] Нарушение транспорта при эссенциальной гипертонии одновалентных катионов имеет системный характер и происходит в гладкомышечных клетках стенки артерий, эритроцитах, тромбоцитах, адипоцитах и нервных окончаниях. У спонтанно гипертензивных крыс линии Окамото-Аоки и при эссенциальной гипертонии находят идентичные изменения мембран высокодифференцированных и рыхлой соединительной ткани [Okamoto H., Aoki K.,1963]. При эссенциальной гипертонии дефекты транспорта одно- и двухвалентных катионов выявляются в ранние сроки заболевания [Muriana F.J.Get al.,1996]; при симптоматической гипертонии нарушения ионных потоков не происходит. Это связывает инсулинорезистентность и развитие АГ не зависимо от проявлений сахарного диабета.

Функции клеточных мембран нарушаются в отношении регуляции концентрации свободного цитоплазматического Са2+ и трансмембранного переноса моновалентных катионов" (К+ и Na+). Дефекты транспорта одно- и двухвалентных катионов при эссенциальной гипертонии выявляются в ранние сроки заболевания [Muriana F.J.Get al.,1996].

Причиной развития артериальной гипертензии при сахарном диабете, как мы полагаем, является снижение скорости регионарного кровотока, о котором говорилось в разделе посвященном недостаточности кровообращения. Оно выявлено у больных сахарным диабетом как молодого, так и пожилого возраста (по сравнению с показателями у лиц аналогичных возрастных групп без сахарного диабета) [Wakisaka M. et al., 1990]. В эксперименте было также отмечено снижение скорости кровотока в мозге у животных как с острой, так и с хронической гипергликемией [Duckrow R.B., 1990]. Снижение скорости кровотока серьезно затрудняет кровоснабжение органов. Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови, тем реже образуются тромбы.

Регуляция периферического кровообращения осуществляется путем местного изменения периферического сопротивления в сосудах. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам (БАВ), он воспринимает также давление и объем движущейся крови — так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ [Лупинская З.А., 2003]. Повышение контрактильной чувствительности гладкомышечных клеток, гиперреакция их на прессорные и резистентость к депрессорным регуляторам приводит к спазму артерий и повышает периферическое сопротивление кровотоку, запуская механизмы эссенциальной гипертонии [Титов В.Н., 1999]

Механизмы развития артериальной гипертензии при инсулинорезистентности следующие:

http://moidiabet.ru/articles/rol-posledstvii-insulinorezistentnosti-v-razvitii-arterialnoi-gipertenzii

Роль инсулинорезистентности в патогенезе артериальной гипертонии Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Симоненко Владимир Борисович, Горюцкий Виталий Николаевич, Дулин Петр Алексеевич

Артериальная гипертония (АГ) является одной из самых актуальных проблем современной медицинской науки. Высокая частота АГ у пациентов с избыточной массой тела и нарушением углеводного обмена обусловлена общностью патофизиологических механизмов, основой которых является патологическая инсулинорезистентность и как следствие компенсаторная гиперинсулинемия . В обзоре приведены современные представления о механизмах формирования АГ при инсулинорезистентности , при которой имеет место повышение уровня инсулина в плазме крови, который в свою очередь находится в прямой связи с повышением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек. Инсулинорезистентность способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона. Это приводит к гиперволемии и увеличению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Инсулин усиливает пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов за счет стимуляции тканевых факторов роста и синтеза коллагена в атеросклеротических бляшках, сужая их просвет и еще более повышая ОПСС. Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и обусловливает формирование АГ.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Симоненко Владимир Борисович, Горюцкий Виталий Николаевич, Дулин Петр Алексеевич,

The role of insulin resistance in pathogenesis of arterial hypertension

Arterial hypertension (AH) is a major challenge facing modern medicine. High frequency of AH patients with excess body mass and disturbances of carbohydrate metabolism is attributable to their common pathophysiological mechanisms underlain by insulin resistance and resulting compensatory hyperinsulinemia. The authors review modern concepts of AH development in patients with insulin resistance associated with enhanced blood insulin level and increased production of catecholamines playing an important role in AH pathogenesis mediated through sympathetic stimulation of heart, vessels while kidneys. Insulin resistance contributes to AH largely by activating sympathoadrenal system while increased glomerular filtration of glucose is accompanied by its back absorption together with sodium in proximal tubules. It results in hypervolemia and enhanced content of sodium and calcium in vascular walls which leads to their spasm and a rise in the total peripheral vascular tension (TPVT). Insulin promotes fibroblast proliferation and vascular smooth muscle cells via stimulation of tissue growth factors and collagen synthesis in atherosclerotic plaques. The concomitant narrowing of the vessels further increases TPVT. It in turn decreases renal blood flow and thereby activates renin-angiotensin-aldosterone system and development of AH.

Текст научной работы на тему «Роль инсулинорезистентности в патогенезе артериальной гипертонии»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014

РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Симоненко В.Б., Горюцкий В.Н., Дулин П.А.

Институт усовершенствования врачей Медицинского учебно-научного клинического центра им. П.В. Мандрыка МО РФ, 107014 Москва

Артериальная гипертония (АГ) является одной из самых актуальных проблем современной медицинской науки. Высокая частота АГ у пациентов с избыточной массой тела и нарушением углеводного обмена обусловлена общностью патофизиологических механизмов, основой которых является патологическая инсулинорезистентность и как следствие компенсаторная гиперинсулинемия. В обзоре приведены современные представления о механизмах формирования АГ при инсулинорезистентности, при которой имеет место повышение уровня инсулина в плазме крови, который в свою очередь находится в прямой связи с повышением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек. Инсулинорезистентность способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона. Это приводит к гиперволемии и увеличению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Инсулин усиливает пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов за счет стимуляции тканевых факторов роста и синтеза коллагена в атеросклеротических бляшках, сужая их просвет и еще более повышая ОПСС. Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и обусловливает формирование АГ.

Ключевые слова: артериальная гипертония; инсулинорезистентность; гиперинсулинемия; метаболический синдром.

THE ROLE OF INSULIN RESISTANCE IN PATHOGENESIS OF ARTERIAL HYPERTENSION Simonenko V.B., Goryutsky V.N., Dulin P.A.

Institute of Advanced Medical Training, P. V. Mandryka Research and Educational Clinical Centre, Moscow, Russia

Arterial hypertension (AH) is a major challenge facing modern medicine. High frequency of AH patients with excess body mass and disturbances of carbohydrate metabolism is attributable to their common pathophysiological mechanisms underlain by insulin resistance and resulting compensatory hyperinsulinemia. The authors review modern concepts of AH development in patients with insulin resistance associated with enhanced blood insulin level and increased production of catecholamines playing an important role in AH pathogenesis mediated through sympathetic stimulation of heart, vessels while kidneys. Insulin resistance contributes to AH largely by activating sympathoadrenal system while increased glomerular filtration of glucose is accompanied by its back absorption together with sodium in proximal tubules. It results in hypervolemia and enhanced content of sodium and calcium in vascular walls which leads to their spasm and a rise in the total peripheral vascular tension (TPVT). Insulin promotes fibroblast proliferation and vascular smooth muscle cells via stimulation of tissue growth factors and collagen synthesis in atherosclerotic plaques. The concomitant narrowing of the vessels further increases TPVT. It in turn decreases renal blood flow and thereby activates renin-angiotensin-aldosterone system and development of AH.

Key words: arterial hypertension; insulin resistance; hyperinsulinemia; metabolic syndrome.

Артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире [1]. Это обусловлено большой распространенностью сопутствующих заболеваний и высоким риском осложнений, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения, сердечная и почечная недостаточность. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечнососудистых осложнений, принципиально определяющим показатели смертности.

АГ — одна из самых распространенных составляющих метаболического синдрома (МС).Частота встречаемости АГ у больных с МС составляет до 80%. По

данным Р.Г. Оганова и А.А. Александрова [2], АГ в подавляющем большинстве случаев (90%) сопряжена с различными компонентами МС, часто являясь одним из первых его клинических проявлений. Закономерное развитие АГ при МС объясняется очевидной связью с основными патофизиологическими механизмами МС — гиперинсулинемией (ГИ) и инсулинорезистент-ностью (ИР). Примечательно, что взаимосвязь между ГИ и АГ не отмечена при симптоматических АГ [3].

МС является одной из наиболее приоритетных и социально значимых проблем медицины, к которой приковано внимание широкого круга специалистов — эндокринологов, кардиологов, терапевтов. Это связано с высокой распространенностью и прогрессированием

метаболических нарушений во всех странах мира, в том числе и в России, а также с многообразием клинических проявлений МС [4]. Количество больных с МС, по данным разных авторов, составляет 14—35% среди взрослого населения и растет даже среди детей и подростков, причем у мужчин МС встречается достоверно чаще, чем у женщин. Помимо поражения сердечно-сосудистой системы, при МС часто нарушается пурино-вый обмен, возникает синдром ночного апноэ, поли-кистоз яичников, развиваются неалкогольная жировая болезнь печени, онкологические заболевания, выявляются нарушения системы гемостаза и хроническое субклиническое воспаление.

Еще в античные времена врачи замечали, что чрезмерно «сытая» жизнь богатых пациентов из высшего общества часто сочетается с ожирением, подагрой, болезнями сердца и инсультами. Непосредственное изучение МС началось в ХХ веке, и немалую роль в этом сыграли отечественные клиницисты. С.П. Боткин судя по сохранившимся фотографиям и портретам был тучным человеком. Он описывал имевшийся у него недуг следующим образом: «. я сам, страдающий и страдавший уже и тогда желчными камнями и притом так сильно, что не только резко утомлялся от обычного труда, но настолько иногда падал духом, что ежеминутно думал о смерти . и не знал, где причина моей болезни». А.Л. Мясников в 1926 г. писал, что «представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерином, мочевой кислотой. ». В 30—40-е годы прошлого века Г.Ф. Ланг говорил о связи АГ с ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ним привычек едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти [факторы] действуют не в отдельности, а совместно» [5]. В 1965 г. термин «полиметаболический синдром» предложен P. Avogaro. В 1966 г. J. Camus говорит о «метаболическом трисин-дроме», указывая на наличие взаимосвязи между развитием гиперлипидемии, сахарного диабета (СД) и подагры. H. Mehnert и H. Kulman в 1968 г., определив существенный вклад избыточного питания и ожирения в развитие МС, называют этот комплекс нарушений синдромом изобилия. И все же основоположником теории о МС признан американский врач G. Reaven. Именно он в 1988 г., обобщив данные многочисленных клинических и научных наблюдений, предложил считать все эти нарушения не сочетанием различных заболеваний и факторов риска, а единой болезнью, которую он назвал синдромом Х [6]. Согласно гипотезе G. Reaven, сочетание АГ, гипертриглицеридемии, низкого уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и нарушения толерантности к глюкозе (вплоть до развития СД) носит не случайный, а закономерный характер. В основе патогенеза метаболических нарушений, со-

гласно теории G. Reaven, лежит ИР (снижение чувствительности к инсулину периферических тканей) и возникающая в ответ ГИ, которая является самостоятельным фактором риска быстрого развития атеросклероза, а при истощении резервов инсулина — и СД 2-го типа.

ИР в широком смысле понимают как уменьшение биологического ответа тканей на один или несколько эффектов инсулина [7]. ИР имеет прямое отношение к образованию АТФ, который синтезируется преимущественно из эндогенных веществ. Непосредственное участие ИР в обмене веществ изучено недостаточно. Существует ошибочное мнение о том, что ИР возникает только при патологии [8]. ИР можно разделить на физиологическую ИР (пубертатный период, беременность, ночной сон, диета, богатая жиром); метаболическую ИР (СД 2-го типа, декомпенсация СД 1-го типа, диабетический кетоацидоз, ожирение, выраженная недостаточность питания); эндокринную ИР (тиретокси-коз, гипотиреоз, синдром Кушинга) [9].

ИР имеет прямой отношение к образованию АТФ, который синтезируется преимущественно из эндогенных веществ. Инсулин — гормон, который препятствует распаду гликогена и жира. При наличии нормальной чувствительности тканей к инсулину происходит адекватная реализация основных физиологических эффектов инсулина (см. таблицу).

Эффекты инсулина в физиологических условиях и при ИР [3]

Метабо- Физиологическое ИР

лизм действие инсулина

Углеводов Уменьшение продукции Гипергликемия

http://cyberleninka.ru/article/n/rol-insulinorezistentnosti-v-patogeneze-arterialnoy-gipertonii

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *